Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 8

Nasze odkrycia sugerują, że takie podejście jest wykonalne i że analizy sekwencjonowania następnej generacji próbek z biopsji guza mogą zwiększyć nasze zrozumienie odpowiedzi na leczenie. Potrzebne są dodatkowe badania, aby ocenić, czy częstość defektów naprawy DNA u pacjentów z nieleczonym rakiem gruczołu krokowego jest identyczna jak częstość u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty. Dowody na aktywność przeciwnowotworową olaparibu w tej kohorcie badania obejmują równoczesne zmniejszenie poziomów PSA i liczby krążących komórek nowotworowych, z odpowiedziami radiologicznymi na skany TK i regresją choroby kości na seryjnych skanach MRI całego ciała (Figura 3). Odpowiedzi na leczenie zwykle utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy i wiązały się z wydłużonym czasem przeżycia bez progresji radiologicznej i imponującym spadkiem liczby krążących komórek nowotworowych; jednak nie możemy jeszcze ustalić, czy olaparib poprawia całkowite przeżycie u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty i wadami naprawy DNA.20,31
Przy użyciu wysokoprzepustowego testu sekwencjonowania nowej generacji wykryliśmy wiele rodzajów aberracji genomowych związanych z wrażliwością na inhibitor PARP. Zmiany obserwowano w BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA i HDAC2, wszystkie doniesiono, że mają syntetyczną śmiercionośną interakcję z hamowaniem PARP.21,22
Utrata BRCA2 jest dobrze rozpoznawana w raku gruczołu krokowego.3,5 Spośród siedmiu pacjentów w naszym badaniu, którzy mieli aberracje genetyczne BRCA2, trzy także poprzednio nieznane szkodliwe mutacje w linii płciowej w BRCA2, dla ogólnej częstości występowania 6% w naszej kohorcie niewyselekcjonowanych pacjentów. To odkrycie jest zgodne z pojawiającymi się danymi17 i sugeruje, że częstość występowania mutacji genu BRCA2 linii zarodkowej w opornym na kastrację nowotworze prostaty była niedoszacowana.32 Zidentyfikowaliśmy także mutacje zarodkowe ATM w trzech grupach pacjentów (6%) w tej kohorcie pacjentów z zaawansowaną prostatą nowotwory. Konieczne są dalsze prace w celu ustalenia znaczenia tych odkryć.
Godnym uwagi odkryciem tego badania jest odpowiedź na olaparib u pacjentów, u których guzy mają jednoczasowe aberracje ATM z mutacjami wpływającymi na domenę katalityczną kinazy, pomimo ciągłej obecności drugiego allelu i ekspresji białka ATM w ocenie immunohistochemicznej. W wielu badaniach opisano, w jaki sposób utrata jednej domeny kinazy może zmienić funkcję białka ATM33-35. Proponowanym wyjaśnieniem jest to, że zmutowana ATM ma dominujący negatywny wynik, ale nie wykluczono haploinsuficancji ATM.36 Aberracje w wielu innych genach naprawy DNA powiązanych z wrażliwością na inhibitor PARP może występować niska częstość w przerzutowym, opornym na kastrację raku gruczołu krokowego, jak opisywano w innych rakach. 21, 37 Obserwowaliśmy kliniczne odpowiedzi na olaparyb u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i wadliwym PALB2 lub HDAC2. Doniesiono, że hamowanie HDAC prowadzi do wrażliwości na hamowanie PARP, 28,38, ale znaczenie kliniczne utraty HDOM nie jest znane.
Chemioterapia oparta na związkach platyny zasadniczo nie jest stosowana w leczeniu przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego, ponieważ badania III fazy nie wykazały korzyści w zakresie przeżycia u niewyselekcjonowanych pacjentów Niemniej jednak, zgłaszano reakcje na pojedynczą chemioterapię z analogiem platyny, takim jak satraplatin.39 Biorąc pod uwagę mechanizmy działania platyny i dane pojawiające się w badaniach raka jajnika, w których czułość platyny i inhibitora PARP były skorelowane z defektami rekombinacji homologicznej Naprawa DNA, 40,41 postawiliśmy hipotezę, że defekty DNA, które zgłaszamy w przerzutowym, opornym na kastrację raku prostaty, mogą być związane z wrażliwością na platynę.
Podsumowując, autorzy raportu stwierdzili, że hamowanie PARP ma działanie przeciwnowotworowe w sporadycznych przypadkach przerzutowego, opornego na kastrację raka prostaty i że te odpowiedzi są związane z defektami naprawy DNA w komórkach nowotworowych, które można zidentyfikować za pomocą testów sekwencjonowania nowej generacji.
[patrz też: zgorzel wargi, lekarz rodzinny słowackiego, kolejka skierowań do sanatorium ]

Powiązane tematy z artykułem: kolejka skierowań do sanatorium lekarz rodzinny słowackiego zgorzel wargi