Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 7

Pacjent 26, który miał somatyczną homozygotyczną delecję zarówno BRCA1, jak i FANCA, miał odpowiedź, ze zmniejszeniem liczby krążących komórek nowotworowych z 12 do 0 komórek na 7,5 ml; Olaparyb przerwano przedwcześnie po 19 tygodniach z powodu supresji szpiku z radiologiczną stabilną chorobą (Tabela 2). Pacjent 48, którego guz miał bialleliczne aberracje PALB2, wykazywał trwałą odpowiedź trwającą 39 tygodni. Trzeci pacjent z odpowiedzią (Pacjent 8), który miał bialleliczne aberracje somatyczne w HDAC2, otrzymał leczenie badawcze przez 62 tygodnie. Jego transkryptom ujawnił ekspresję mRNA o niskiej ekspresji HDAC1 i HDAC2 (ryc. S4 w dodatku uzupełniającym). Odwrotnie, pacjent z uszkodzoną niedopasowaną naprawą DNA z powodu utraty równowagi biologicznej MLH3 z somatyczną homozygotyczną delecją FANCA i CHEK2 nie miał odpowiedzi na leczenie, ani też piąty pacjent ze zmutowanym ATM, który miał progresję radiologiczną przerzutów do wątroby i wzrost na poziomie PSA przy pierwszej ocenie odpowiedzi. Na koniec, u dwóch innych pacjentów zaklasyfikowanych jako mających odpowiedź na podstawie kryteriów badania, sekwencjonowanie guza-egzomu nie wykryło żadnych defektów genomowych spełniających definicję badania wadliwej naprawy DNA. Jednak jeden z dwóch pacjentów (Pacjent 11) miał niewielki dowód na prawdziwą odpowiedź, ze spadkiem liczby krążących komórek nowotworowych z 6 komórek do komórki na 7,5 ml i progresją radiologiczną po 12 tygodniach. Drugi pacjent (Pacjent 16) miał wyraźną odpowiedź radiologiczną zgodnie z RECIST, a także 86% redukcję poziomu PSA. Guz tego pacjenta miał jednoelementowe delecje zarówno BRCA2, jak i PALB2, bez widocznej utraty innych alleli widocznych w sekwencjonowaniu całych eksomów.
Bezpieczeństwo
Mediana czasu leczenia olaparybem wynosiła 12 tygodni (zakres międzykwartylowy, 11 do 24). Średnia dostarczona dawka wynosiła 87%. Najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane, które pojawiły się podczas leczenia, podsumowano w Tabeli S7 Dodatku Uzupełniającego. Zdarzenia związane z narkotykami 3. lub 4. stopnia to przede wszystkim niedokrwistość (u 10 z 50 pacjentów [20%]), zmęczenie (u 6 pacjentów [12%]), leukopenia (u 3 pacjentów [6%]), trombocytopenia (u 2 pacjenci [4%]) i neutropenia (u 2 pacjentów [4%]). Ogółem 13 pacjentów (26%) wymagało zmniejszenia dawki olaparybu do 300 mg dwa razy na dobę; anemia była najczęstszym wskazaniem do zmniejszenia dawki (u 7 pacjentów). Uważano, że te epizody niedokrwistości były w znacznym stopniu związane z lekami, chociaż większość pacjentów z niedokrwistością wykazywała znaczne nasilenie choroby kości; mediana poziomu podstawowego hemoglobiny wynosiła 11,2 g na decylitr. Trzech z 13 pacjentów wymagało drugiej redukcji dawki, do 200 mg olaparybu dwa razy na dobę. Olaparib został trwale przerwany u 3 pacjentów (6%) z powodu działań niepożądanych.
Dyskusja
Wyniki tego badania klinicznego sugerują, że wspólny podzbiór przerzutowych raków prostaty może być molekularnie rozwarstwiony w celu leczenia. Ten podzbiór, charakteryzujący się defektami w naprawie DNA, odpowiada za około 25 do 30% wszystkich sporadycznych opornych na kastrację nowotworów prostaty.3,17 Protokół do naszej próby terapeutycznej nakazał pozyskanie świeżych próbek z biopsji guza od pacjentów z przerzutami, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego w celu zidentyfikowania biomarkerów prognostycznych
[hasła pokrewne: wzorcowanie mierników sportowa, dobry fizjoterapeuta warszawa, wzorcowanie mierników ]

Powiązane tematy z artykułem: dobry fizjoterapeuta warszawa rehabilitacja sportowa wzorcowanie mierników