Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 6

Panele C i D pokazują średnie procentowe zmiany poziomów antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) i liczby krążących komórek nowotworowych (CTC), odpowiednio, w trakcie leczenia w grupach biomarker-pozytywnych i grupach bioznaczników ujemnych. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z aberracjami w genach naprawy DNA mieli znacząco wyższy odsetek odpowiedzi w nieskorygowanych i dostosowanych analizach (P <0,001 w wielozmiennym modelu regresji logistycznej dla odpowiedzi) (tabele od S2 do S5 w dodatkowym dodatku); 14 z 16 pacjentów z dodatnim wskaźnikiem biomarkera (88%) miało odpowiedź na olaparyb. I odwrotnie, tylko 2 z 33 pacjentów z ujemnym wskaźnikiem biomarkerów (6%) sklasyfikowano jako mających odpowiedź (czułość, 88%, swoistość, 94%). Przeżycie wolne od progresji radiologicznej było znamiennie dłuższe w grupie z markerem biologicznym, niż w grupie z markerem biologicznym (mediana, 9,8 vs 2,7 miesiąca, P <0,001 w teście log-rank) (Figura 2). Całkowity czas przeżycia również był dłuższy w grupie z markerem biologicznym (mediana, 13,8 miesiąca, w porównaniu z 7,5 miesiąca w grupie z ujemnym mianowaniem biomarkerów, P = 0,05 w teście log-rank), mimo że ustalone czynniki prognostyczne były zrównoważone między dwiema grupami. (Tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Ryc. 3. Ryc. 3. Radiologiczne dowody odpowiedzi guzów na Olaparib w 12. tygodniu. Panel A pokazuje obrazy TK klatki piersiowej uzyskane w płucach i tkankach miękkich u 61-letniego mężczyzny z przerzutami, kastracją oporny rak gruczołu krokowego (pacjent 39), u którego wystąpiła odpowiedź na olaparyb; po 12 tygodniach terapii (po prawej) nastąpiło skurczenie się złogów metastatycznych płuc i węzłów (strzałek) w porównaniu do wartości wyjściowej (po lewej). Sekwencjonowanie całego egzomu wykazało somatyczną homozygotyczną delecję BRCA2. Panel B pokazuje skany TK z rekonstrukcją koronalną u 70-letniego mężczyzny z somatyczną wstawką zmiany ramki BRCA2 (p.Y2154fs * 21) i somatyczną delecją drugiego allelu (Pacjent 20). Skany pokazują odpowiedź w węzłach chłonnych śródpiersia i jamy brzusznej (strzałki). Pacjent był leczony przez 48 tygodni. Panel C pokazuje wieloparametrowe skany MRI w całym ciele, w tym obrazowanie ważone dyfuzją, z trójwymiarową rekonstrukcją koronalną i wybranymi obrazami osiowymi u 79-letniego mężczyzny (Pacjent 1), u którego wystąpiła odpowiedź na olaparyb, z redukcją o 85% na poziomie PSA. Pacjent otrzymał leczenie w sumie 73 tygodnie. Obrazy pokazują zmniejszenie zawartości wody w przerzutach szkieletowych, co w połączeniu z innymi odkryciami w obrazowaniu byłoby zgodne z regresją guza podczas terapii (po prawej), w porównaniu z wartością wyjściową (po lewej). Sekwencjonowanie nowej generacji wyjściowej próbki biopsyjnej szpiku kostnego ujawniło somatyczną mutację missense w katalitycznej domenie 3 kinazy fosfoinoinositide ATM (p.N2875S), bez dowodów na utratę genomu drugiego allelu i utrzymanie ekspresji ATM w immunohistochemicznym oszacowanie.
Wszystkich siedmiu pacjentów z utratą BRCA2 miało poziomy PSA, które spadły o 50% lub więcej od wartości wyjściowych; z tych siedmiu pacjentów, wszystkie pięć z mierzalną chorobą również miało częściową odpowiedź radiologiczną (Figura 3). Czterech z pięciu pacjentów z niekorzystnymi mutacjami ATM miało odpowiedź na olaparyb, w tym wszyscy trzej pacjenci z mutacjami DNA przewidzianymi do spowodowania utraty kinazy katalitycznej ATM, ale bez wad w drugim allelu ATM.
Dodatkowi trzej pacjenci, którzy zostali sklasyfikowani jako dodatni biomarker, mieli odpowiedź na olaparib
[hasła pokrewne: forum kulturystyczne, Upadłość transgraniczna, Dmuchawy bocznokanałowe ]

Powiązane tematy z artykułem: Dmuchawy bocznokanałowe forum kulturystyczne Upadłość transgraniczna