Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 5

Spośród 49 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, 43 miało materiał z biopsji guza, który był odpowiedni do sekwencjonowania nowej generacji. W przypadku pozostałych 6 pacjentów przeanalizowano archiwalne próbki nowotworów uzyskane podczas diagnozy. Ryc. 1. Aberracje genomowe w naprawie DNA u pacjentów z przerzutowym, opornym na odlewania rakiem prostaty. Dane przedstawiono u 49 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź. Mutacje i delecje w genach naprawy DNA zidentyfikowano za pomocą badań sekwencjonowania nowej generacji. Zielone cieniowanie oznacza pacjentów, którzy zostali sklasyfikowani jako posiadający odpowiedź na olaparyb w badaniu klinicznym. Pacjenci byli uważani za biomarkery-pozytywni, jeśli homozygotyczne delecje, szkodliwe mutacje lub oba zostały wykryte w genach naprawy DNA (ale nie pojedynczej kopii delecji bez zdarzeń wykrytych w drugim allelu). Gwiazda wskazuje, że określone genomowe zdarzenie zostało wykryte w DNA linii płciowej. Archiwalne próbki nowotworów zastosowano w badaniach sekwencjonowania u pacjentów 13, 18, 21, 40, 41 i 49, ponieważ próbki pobrane podczas biopsji były negatywne pod względem zawartości guza.
Ogółem 16 pacjentów (33%) miało aberracje nowotworowe w genach naprawy DNA (ryc. 1). Aberracje BRCA2 wykryto u 7 pacjentów: 2 miały somatyczną homozygotyczną delecję, 2 miały kombinację mutacji somatycznych i utratę heterozygotyczności, a 3 miało wcześniej niezidentyfikowaną mutację patogenną linii zarodkowej z utratą somatyczną drugiego allelu. Pięciu innych pacjentów miało guzy z aberracjami ATM. Trzech z tych pacjentów miało mutacje w linii płciowej, które według przewidywań powodowały skrócenie białka ATM, a 2 z 3 również miały nieprawidłowe allele w somatycznym DNA (1 z utratą heterozygotyczności i z mutacją missenową w regionie kodującym domenę kinazy ATM) . Pozostali 2 pacjenci mieli mutacje ATM bez żadnych zdarzeń z linii germinalnej: miał mutację zmiany ramki odczytu (p.2288fs * 1), która prawdopodobnie spowoduje skrócenie przed C-końcową domeną katalityczną fosfatydytydu 3 (PI3K) (normalnie utworzoną przez reszty aminokwasowe 2712). do 2962), jak również domen ATM wymaganych do aktywacji p53 i odpowiedzi na uszkodzenie DNA, 25, 26 i mieli mutację missense (str. N2875H) w katalitycznej domenie PI3K ATM.27 Homozygotyczne delecje somatyczne BRCA1 lub CHEK2 wystąpił z delecją FANCA u 3 pacjentów. Somatyczną mutację zmiany ramki odczytu w PALB2 (partnera i lokalizatora BRCA2) wykryto również u pacjenta z heterozygotyczną delecją PALB2. Na koniec, u pacjenta zidentyfikowano bialleliczne aberracje somatyczne w deacetylazie histonowej 2 (HDAC2), która odgrywa rolę w funkcji ATM i odpowiedź na uszkodzenie DNA, 28-30.
Rycina 2. Rycina 2. Działanie przeciwnowotworowe Olaparibu i asocjacja z defektami w genach naprawy DNA, zgodnie ze stanem biomarkera.Panele A i B pokazują odpowiednio progresję przeżycia bez progresji radiologicznej i ogólną krzywą przeżycia, odpowiednio dla pacjentów z defektami genomowymi DNA. geny naprawcze (grupa biomarkerów-dodatnich) i pacjenci bez takich wad (grupa biomarker-ujemna). Współczynnik ryzyka dla postępu radiologicznego w grupie z markerem biologicznym w porównaniu z grupą z markerem biologicznym ujemnym wynosił 0,24 (przedział ufności 95% [CI], 0,11 do 0,50), a współczynnik ryzyka zgonu wynosił 0,47 (95% CI, 0,22 do 1,02)
[hasła pokrewne: nfz białystok sanatorium, puchlina brzuszna, ginekolog z certyfikatem fmf ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog z certyfikatem fmf nfz białystok sanatorium puchlina brzuszna