Terapia genowa na niedobór odporności spowodowany niedoborem deaminazy adenozyny

Zbadaliśmy długoterminowy wynik terapii genowej w przypadku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID) z powodu braku deaminazy adenozyny (ADA), śmiertelnego zaburzenia metabolizmu puryn i niedoboru odporności. Metody
Wlewano autologiczne komórki szpiku kostnego CD34 + transdukowane wektorem retrowirusowym zawierającym gen ADA 10 dzieciom z SCID z powodu niedoboru ADA, któremu brakowało identycznego rodzeństwa HLA, po niemuzoablacyjnej kondycjonowaniu busulfanem. Po infuzji komórek nie podawano terapii substytucyjnej enzymem.
Wyniki
Wszyscy pacjenci żyją po medianie czasu obserwacji wynoszącej 4,0 roku (zakres od 1,8 do 8,0). Transdukowane hematopoetyczne komórki macierzyste są trwale wszczepiane i różnicowane do komórek mieloidalnych zawierających ADA (średni zakres w ciągu roku w liniach szpiku kostnego, 3,5 do 8,9%) i komórki limfoidalne (średni zakres we krwi obwodowej, 52,4 do 88,0%). Ośmiu pacjentów nie wymaga terapii zastępczej enzymem, ich komórki krwi w dalszym ciągu eksprymują ADA i nie mają oznak wadliwej detoksyfikacji metabolitów purynowych. Dziewięciu pacjentów miało rekonstytucję immunologiczną ze wzrostem liczby limfocytów T (mediana liczby na 3 lata, 1,07 × 109 na litr) i normalizacji funkcji komórek T. U pięciu pacjentów, u których przerwano dożylną wymianę immunoglobuliny, odpowiedzi przeciwciał antygenowo-specyficzne zostały wywołane po ekspozycji na szczepionki lub antygeny wirusowe. Skuteczna ochrona przed infekcjami i poprawa rozwoju fizycznego umożliwiły normalny styl życia. Poważne działania niepożądane obejmowały przedłużoną neutropenię (u 2 pacjentów), nadciśnienie (w jednym), zakażenia związane z cewnikiem centralnym i żylnym (w dwóch), reaktywację wirusa Epsteina-Barr (w jednym) i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (w jednym).
Wnioski
Terapia genowa w połączeniu z kondycjonowaniem o obniżonej intensywności jest bezpiecznym i skutecznym leczeniem SCID u pacjentów z niedoborem ADA. (Numery ClinicalTrials.gov, NCT00598481 i NCT00599781.)
Wprowadzenie
Niedobór deaminazy adenozyny (ADA) jest śmiertelną autosomalną recesywną postacią ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID), której cechą charakterystyczną jest niezdolność do rozwoju, upośledzona odpowiedź immunologiczna i nawracające infekcje.1,2 Toksyczne poziomy metabolitów purynowych (deoksyrybonukleotydy adenozyny i adeniny) z powodu niedoboru ADA może powodować zmiany w wątrobie, układzie kostnym, neurologicznym i behawioralnym1,3,4 i głuchotę czuciową.5 Hematopoetyczny przeszczep komórek macierzystych od rodzeństwa o identycznym HLA, leczenie z wyboru, jest dostępne tylko dla mniejszości pacjentów 6-8; stosowanie alternatywnych dawców wiąże się z wysokim ryzykiem zgonu lub braku wszczepienia.16. Podawanie ADA bydlęcych modyfikowanych glikolem polietylenowym (PEG-ADA) koryguje zmiany metaboliczne i poprawia stan kliniczny pacjentów2,9, ale często kończy się niepowodzeniem w celu podtrzymania niedoboru odporności10,11; jego stosowanie jest ograniczone przez neutralizujące przeciwciała przeciwko enzymowi bydlęcemu, autoimmunologicznemu i wysokiemu kosztowi terapii przez całe życie.
Terapia genowa jest skuteczna u pacjentów z SCID sprzężonym z chromosomem X12, ale jego stosowanie było hamowane przez rozwój białaczki limfocytów T z powodu insercyjnej mutagenezy wywołanej przez wektor retrowirusowy.13,14 Badania pilotażowe wykazały bezpieczeństwo i wykonalność genu terapia u pacjentów z SCID z powodu niedoboru ADA, 15-17, ale wszyscy pacjenci wymagali leczenia z PEG-ADA, a transdukowane ADA komórki macierzyste nie były zdolne do odtworzenia układu odpornościowego biorcy
[hasła pokrewne: leki na sen na recepte wykaz, zgorzel wargi, lekarz od kręgosłupa ]

Powiązane tematy z artykułem: lekarz od kręgosłupa leki na sen na recepte wykaz zgorzel wargi