Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 8

Nasze odkrycia sugerują, że takie podejście jest wykonalne i że analizy sekwencjonowania następnej generacji próbek z biopsji guza mogą zwiększyć nasze zrozumienie odpowiedzi na leczenie. Potrzebne są dodatkowe badania, aby ocenić, czy częstość defektów naprawy DNA u pacjentów z nieleczonym rakiem gruczołu krokowego jest identyczna jak częstość u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty. Dowody na aktywność przeciwnowotworową olaparibu w tej kohorcie badania obejmują równoczesne zmniejszenie poziomów PSA i liczby krążących komórek nowotworowych, z odpowiedziami radiologicznymi na skany TK i regresją choroby kości na seryjnych skanach MRI całego ciała (Figura 3). Odpowiedzi na leczenie zwykle utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy i wiązały się z wydłużonym czasem przeżycia bez progresji radiologicznej i imponującym spadkiem liczby krążących komórek nowotworowych; jednak nie możemy jeszcze ustalić, czy olaparib poprawia całkowite przeżycie u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty i wadami naprawy DNA.20,31
Przy użyciu wysokoprzepustowego testu sekwencjonowania nowej generacji wykryliśmy wiele rodzajów aberracji genomowych związanych z wrażliwością na inhibitor PARP. Zmiany obserwowano w BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA i HDAC2, wszystkie doniesiono, że mają syntetyczną śmiercionośną interakcję z hamowaniem PARP.21,22
Utrata BRCA2 jest dobrze rozpoznawana w raku gruczołu krokowego.3,5 Spośród siedmiu pacjentów w naszym badaniu, którzy mieli aberracje genetyczne BRCA2, trzy także poprzednio nieznane szkodliwe mutacje w linii płciowej w BRCA2, dla ogólnej częstości występowania 6% w naszej kohorcie niewyselekcjonowanych pacjentów. To odkrycie jest zgodne z pojawiającymi się danymi17 i sugeruje, że częstość występowania mutacji genu BRCA2 linii zarodkowej w opornym na kastrację nowotworze prostaty była niedoszacowana.32 Zidentyfikowaliśmy także mutacje zarodkowe ATM w trzech grupach pacjentów (6%) w tej kohorcie pacjentów z zaawansowaną prostatą nowotwory. Konieczne są dalsze prace w celu ustalenia znaczenia tych odkryć. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 8”

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 7

Pacjent 26, który miał somatyczną homozygotyczną delecję zarówno BRCA1, jak i FANCA, miał odpowiedź, ze zmniejszeniem liczby krążących komórek nowotworowych z 12 do 0 komórek na 7,5 ml; Olaparyb przerwano przedwcześnie po 19 tygodniach z powodu supresji szpiku z radiologiczną stabilną chorobą (Tabela 2). Pacjent 48, którego guz miał bialleliczne aberracje PALB2, wykazywał trwałą odpowiedź trwającą 39 tygodni. Trzeci pacjent z odpowiedzią (Pacjent 8), który miał bialleliczne aberracje somatyczne w HDAC2, otrzymał leczenie badawcze przez 62 tygodnie. Jego transkryptom ujawnił ekspresję mRNA o niskiej ekspresji HDAC1 i HDAC2 (ryc. S4 w dodatku uzupełniającym). Odwrotnie, pacjent z uszkodzoną niedopasowaną naprawą DNA z powodu utraty równowagi biologicznej MLH3 z somatyczną homozygotyczną delecją FANCA i CHEK2 nie miał odpowiedzi na leczenie, ani też piąty pacjent ze zmutowanym ATM, który miał progresję radiologiczną przerzutów do wątroby i wzrost na poziomie PSA przy pierwszej ocenie odpowiedzi. Na koniec, u dwóch innych pacjentów zaklasyfikowanych jako mających odpowiedź na podstawie kryteriów badania, sekwencjonowanie guza-egzomu nie wykryło żadnych defektów genomowych spełniających definicję badania wadliwej naprawy DNA. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 7”

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 6

Panele C i D pokazują średnie procentowe zmiany poziomów antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) i liczby krążących komórek nowotworowych (CTC), odpowiednio, w trakcie leczenia w grupach biomarker-pozytywnych i grupach bioznaczników ujemnych. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z aberracjami w genach naprawy DNA mieli znacząco wyższy odsetek odpowiedzi w nieskorygowanych i dostosowanych analizach (P <0,001 w wielozmiennym modelu regresji logistycznej dla odpowiedzi) (tabele od S2 do S5 w dodatkowym dodatku); 14 z 16 pacjentów z dodatnim wskaźnikiem biomarkera (88%) miało odpowiedź na olaparyb. I odwrotnie, tylko 2 z 33 pacjentów z ujemnym wskaźnikiem biomarkerów (6%) sklasyfikowano jako mających odpowiedź (czułość, 88%, swoistość, 94%). Przeżycie wolne od progresji radiologicznej było znamiennie dłuższe w grupie z markerem biologicznym, niż w grupie z markerem biologicznym (mediana, 9,8 vs 2,7 miesiąca, P <0,001 w teście log-rank) (Figura 2). Całkowity czas przeżycia również był dłuższy w grupie z markerem biologicznym (mediana, 13,8 miesiąca, w porównaniu z 7,5 miesiąca w grupie z ujemnym mianowaniem biomarkerów, P = 0,05 w teście log-rank), mimo że ustalone czynniki prognostyczne były zrównoważone między dwiema grupami. (Tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Ryc. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 6”

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 5

Spośród 49 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, 43 miało materiał z biopsji guza, który był odpowiedni do sekwencjonowania nowej generacji. W przypadku pozostałych 6 pacjentów przeanalizowano archiwalne próbki nowotworów uzyskane podczas diagnozy. Ryc. 1. Aberracje genomowe w naprawie DNA u pacjentów z przerzutowym, opornym na odlewania rakiem prostaty. Dane przedstawiono u 49 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź. Mutacje i delecje w genach naprawy DNA zidentyfikowano za pomocą badań sekwencjonowania nowej generacji. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 5”

Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym ad 6

HDL oznacza lipoproteiny o dużej gęstości, a model homeostazy HOMA-IR ocenia insulinooporność. Wśród wyników wtórnych odsetek progresji do cukrzycy był istotnie niższy w grupie pioglitazonu niż w grupie placebo (współczynnik ryzyka, 0,48, 95% CI, 0,33 do 0,69, P <0,001) (Tabela 2). Pioglitazon nie miał znaczącego wpływu na funkcje poznawcze w porównaniu z placebo. Całkowita różnica między zmianami w grupie w stosunku do wartości początkowej w średniej z najmniejszych kwadratów punktów na zmodyfikowanym badaniu stanu mini-mentalnego wyniosła -0,02 (95% CI, -0,33 do 0,28, P = 0,88). Nie stwierdzono istotnych różnic w żadnej z wcześniej określonych podgrup (ryc. 2).
W analizach dodatkowych wpływ pioglitazonu na pierwotny wynik był podobny, gdy udar i zawał serca zostały określone zgodnie z uaktualnionymi kryteriami28, 29 (hazard, 0,73, 95% CI, 0,60 do 0,88). Read more „Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym ad 6”

Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym ad 5

W dwóch badanych grupach średni wyjściowy poziom hemoglobiny glikowanej wynosił 5,8%. Zgodnie z kryteriami ADA z 2010 roku (które obejmują poziom hemoglobiny glikowanej . 6,5% jako diagnostyki cukrzycy), cukrzyca występowała u 116 z 1939 pacjentów (6,0%) w grupie pioglitazonu i w 129 z 1937 (6,7%) w grupie placebo (tabela S2 w dodatku uzupełniającym). Podczas medianowego okresu obserwacji wynoszącego 4,8 roku, ogółem 227 pacjentów (5,9%) wycofało zgodę, a 99 (2,6%) zostało utraconych do kontynuacji (ryc. S1 w Dodatku uzupełniającym). Wyjściowe cechy były podobne dla pacjentów, którzy stracili czas na obserwację w obu grupach. Pacjenci w obu grupach mieli podobny wskaźnik przestrzegania zalecanych praktyk zapobiegania wtórnemu (Tabela
Pacjenci z pioglitazonem mieli mniejszą adherencję do reżimu leku niż te w grupie placebo (Tabela S4 w Dodatku Uzupełniającym); podczas wizyty wyjazdowej 60% pacjentów w grupie pioglitazonu nadal przyjmowało pioglitazon, a 67% w grupie placebo nadal przyjmowało placebo. Read more „Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym ad 5”

Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym czesc 4

Łączne prawdopodobieństwa bez zdarzeń obliczono za pomocą analizy Kaplana-Meiera24 i przetestowano za pomocą statystyk log-rank na podstawie dwustronnego wskaźnika błędu typu I wynoszącego 0,05. Wartość P dla pierwotnego wyniku została skorygowana do tymczasowego monitorowania za pomocą oprogramowania East, wersja 6.3 (Cytel), a wartości P dla pięciu wcześniej określonych wyników wtórnych w stosunku do czasu zostały dostosowane do wielokrotnego testowania za pomocą procedury Hochberga i współczynnik błędu rodzinnego wynoszący 0,05. Użyliśmy modelu Cox25 do oszacowania wpływu pioglitazonu, w porównaniu z placebo, jako współczynnika ryzyka z 95% przedziałami ufności. Przedział ufności dla pierwotnego wyniku skorygowano dla analiz pośrednich z użyciem oprogramowania East, wersja 6.3 i przedziałów ufności, dla wyniku wtórnego skorygowano dla wielokrotnych porównań z metodą Efird i Nielsen.26 W planowanych analizach uzupełniających, Cox Model został użyty do oszacowania współczynnika ryzyka dla pierwotnego wyniku po dostosowaniu do wcześniej określonych współzmiennych wyjściowych oraz do przetestowania interakcji między leczeniem i zmiennymi towarzyszącymi w 13 wcześniej określonych podgrupach, z wartościami P skorygowanymi do wielokrotnych testów.27 Brakujące dane dotyczące czasu do zdarzenia leczono jako cenzura nieinformacyjna. Zastosowaliśmy model miar kowariancji o powtarzanych miarach przy założeniu, że dane zostały pominięte losowo w celu przeanalizowania wpływu leczenia na funkcje poznawcze; w tej analizie wynik był zmianą w stosunku do wartości wyjściowej rocznej oceny zmodyfikowanego badania stanu mini-mentalnego. Przeprowadziliśmy również dwa rodzaje analizy pomocniczej. Podczas badania opublikowano nowe definicje udaru, 28 zawałów mięśnia sercowego, 29 i cukrzycy 30. Read more „Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym czesc 4”

Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym cd

Początkowa dawka wynosiła 15 mg pioglitazonu na dobę lub placebo. Pacjentom, którzy nie stwierdzili żadnego nowego lub pogarszającego się obrzęku, duszności, bólu mięśni lub nadmiernego przyrostu masy ciała, zalecono zwiększenie dawki do dwóch tabletek na dobę (30 mg pioglitazonu lub placebo) po 4 tygodniach i do trzech tabletek na dobę (45 mg pioglitazonu). lub placebo) po 8 tygodniach. Po 12 tygodniach pacjentów podawano jedną tabletkę 45 mg tabletki pioglitazon lub placebo dziennie. Jeśli pacjenci zgłosili którąś z wyżej wymienionych oznak lub objawów, badacze prowadzili badania zgodnie z algorytmami. Redukcja dawki leku została uwzględniona w algorytmach i była również dozwolona przez wewnętrzny komitet ds. Bezpieczeństwa, jeżeli takie zmniejszenie pozwoliło pacjentowi kontynuować przyjmowanie leku. Read more „Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym cd”

Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym ad

Członkowie komitetu operacyjnego i statystycy zaprojektowali badanie. Od 2005 r. Do 2013 r. Badacze w 179 szpitalach i klinikach zapisywali pacjentów i gromadzili dane. Analizę statystyczną przeprowadzono w Departamencie Veterans Affairs Connecticut Health Care System. Pierwszy autor napisał pierwszą wersję manuskryptu. Wszyscy inni autorzy wnieśli poprawki i potwierdzili zgłoszone dane. Read more „Pioglitazon po udarze niedokrwiennym lub przejściowym ataku niedokrwiennym ad”

Rutynowa amoksycylina do nieskomplikowanego ostrego niedożywienia u dzieci cd

Pielęgniarka prowadząca badanie podawała pierwszą dawkę badanego leku w ośrodku zdrowia i poinstruowała opiekuna o podawaniu pozostałych dawek w domu. Adherencja została oceniona podczas pierwszej cotygodniowej wizyty poprzez bezpośrednie przesłuchanie opiekuna i przegląd kalendarza obrazkowego rejestrującego domowe podawanie badanego leku. Amoksycylina i placebo (uzyskane po kosztach od Investigational Drug Service, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania) były nieodróżnialne pod względem koloru i opakowania. Wszyscy pracownicy kliniczni i naukowcy nie byli świadomi zadań związanych z leczeniem. Procedury badania
Wszystkie dzieci otrzymały standardową opiekę ambulatoryjną w leczeniu niepowikłanego ciężkiego ostrego niedożywienia, zgodnie z wytycznymi Médecins sans Fronti.res i rządu Nigru. W skrócie, w momencie przyjęcia do programu żywieniowego dzieci otrzymywały RUTF (170 kcal na kilogram dziennie, Plumpy Nut, Nutriset) i rutynowe leki. Kontynuacja programu żywieniowego była przeprowadzana co tydzień w ośrodku zdrowia przez co najmniej 3 tygodnie. Read more „Rutynowa amoksycylina do nieskomplikowanego ostrego niedożywienia u dzieci cd”