Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 8

Nasze odkrycia sugerują, że takie podejście jest wykonalne i że analizy sekwencjonowania następnej generacji próbek z biopsji guza mogą zwiększyć nasze zrozumienie odpowiedzi na leczenie. Potrzebne są dodatkowe badania, aby ocenić, czy częstość defektów naprawy DNA u pacjentów z nieleczonym rakiem gruczołu krokowego jest identyczna jak częstość u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty. Dowody na aktywność przeciwnowotworową olaparibu w tej kohorcie badania obejmują równoczesne zmniejszenie poziomów PSA i liczby krążących komórek nowotworowych, z odpowiedziami radiologicznymi na skany TK i regresją choroby kości na seryjnych skanach MRI całego ciała (Figura 3). Odpowiedzi na leczenie zwykle utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy i wiązały się z wydłużonym czasem przeżycia bez progresji radiologicznej i imponującym spadkiem liczby krążących komórek nowotworowych; jednak nie możemy jeszcze ustalić, czy olaparib poprawia całkowite przeżycie u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem prostaty i wadami naprawy DNA.20,31
Przy użyciu wysokoprzepustowego testu sekwencjonowania nowej generacji wykryliśmy wiele rodzajów aberracji genomowych związanych z wrażliwością na inhibitor PARP. Zmiany obserwowano w BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA i HDAC2, wszystkie doniesiono, że mają syntetyczną śmiercionośną interakcję z hamowaniem PARP.21,22
Utrata BRCA2 jest dobrze rozpoznawana w raku gruczołu krokowego.3,5 Spośród siedmiu pacjentów w naszym badaniu, którzy mieli aberracje genetyczne BRCA2, trzy także poprzednio nieznane szkodliwe mutacje w linii płciowej w BRCA2, dla ogólnej częstości występowania 6% w naszej kohorcie niewyselekcjonowanych pacjentów. To odkrycie jest zgodne z pojawiającymi się danymi17 i sugeruje, że częstość występowania mutacji genu BRCA2 linii zarodkowej w opornym na kastrację nowotworze prostaty była niedoszacowana.32 Zidentyfikowaliśmy także mutacje zarodkowe ATM w trzech grupach pacjentów (6%) w tej kohorcie pacjentów z zaawansowaną prostatą nowotwory. Konieczne są dalsze prace w celu ustalenia znaczenia tych odkryć. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 8”

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 7

Pacjent 26, który miał somatyczną homozygotyczną delecję zarówno BRCA1, jak i FANCA, miał odpowiedź, ze zmniejszeniem liczby krążących komórek nowotworowych z 12 do 0 komórek na 7,5 ml; Olaparyb przerwano przedwcześnie po 19 tygodniach z powodu supresji szpiku z radiologiczną stabilną chorobą (Tabela 2). Pacjent 48, którego guz miał bialleliczne aberracje PALB2, wykazywał trwałą odpowiedź trwającą 39 tygodni. Trzeci pacjent z odpowiedzią (Pacjent 8), który miał bialleliczne aberracje somatyczne w HDAC2, otrzymał leczenie badawcze przez 62 tygodnie. Jego transkryptom ujawnił ekspresję mRNA o niskiej ekspresji HDAC1 i HDAC2 (ryc. S4 w dodatku uzupełniającym). Odwrotnie, pacjent z uszkodzoną niedopasowaną naprawą DNA z powodu utraty równowagi biologicznej MLH3 z somatyczną homozygotyczną delecją FANCA i CHEK2 nie miał odpowiedzi na leczenie, ani też piąty pacjent ze zmutowanym ATM, który miał progresję radiologiczną przerzutów do wątroby i wzrost na poziomie PSA przy pierwszej ocenie odpowiedzi. Na koniec, u dwóch innych pacjentów zaklasyfikowanych jako mających odpowiedź na podstawie kryteriów badania, sekwencjonowanie guza-egzomu nie wykryło żadnych defektów genomowych spełniających definicję badania wadliwej naprawy DNA. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 7”

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 6

Panele C i D pokazują średnie procentowe zmiany poziomów antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) i liczby krążących komórek nowotworowych (CTC), odpowiednio, w trakcie leczenia w grupach biomarker-pozytywnych i grupach bioznaczników ujemnych. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z aberracjami w genach naprawy DNA mieli znacząco wyższy odsetek odpowiedzi w nieskorygowanych i dostosowanych analizach (P <0,001 w wielozmiennym modelu regresji logistycznej dla odpowiedzi) (tabele od S2 do S5 w dodatkowym dodatku); 14 z 16 pacjentów z dodatnim wskaźnikiem biomarkera (88%) miało odpowiedź na olaparyb. I odwrotnie, tylko 2 z 33 pacjentów z ujemnym wskaźnikiem biomarkerów (6%) sklasyfikowano jako mających odpowiedź (czułość, 88%, swoistość, 94%). Przeżycie wolne od progresji radiologicznej było znamiennie dłuższe w grupie z markerem biologicznym, niż w grupie z markerem biologicznym (mediana, 9,8 vs 2,7 miesiąca, P <0,001 w teście log-rank) (Figura 2). Całkowity czas przeżycia również był dłuższy w grupie z markerem biologicznym (mediana, 13,8 miesiąca, w porównaniu z 7,5 miesiąca w grupie z ujemnym mianowaniem biomarkerów, P = 0,05 w teście log-rank), mimo że ustalone czynniki prognostyczne były zrównoważone między dwiema grupami. (Tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Ryc. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 6”

Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 5

Spośród 49 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, 43 miało materiał z biopsji guza, który był odpowiedni do sekwencjonowania nowej generacji. W przypadku pozostałych 6 pacjentów przeanalizowano archiwalne próbki nowotworów uzyskane podczas diagnozy. Ryc. 1. Aberracje genomowe w naprawie DNA u pacjentów z przerzutowym, opornym na odlewania rakiem prostaty. Dane przedstawiono u 49 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź. Mutacje i delecje w genach naprawy DNA zidentyfikowano za pomocą badań sekwencjonowania nowej generacji. Read more „Wady naprawy DNA i Olaparib w przerzutowym raku prostaty ad 5”